Un ampio studio pubblicato su Cell ha analizzato oltre 1.000 campioni appartenenti a 10 tipi diversi di tumore, offrendo una visione integrata dell’immunità tumorale attraverso un approccio proteogenomico. La ricerca, condotta dal Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), ha combinato dati genomici, trascrittomici, epigenetici, proteomici e fosfoproteomici, permettendo di identificare sette distinti sottotipi immunitari pan-cancro. Questa classificazione, più vicina al fenotipo cellulare, supera le tradizionali categorizzazioni basate esclusivamente sull’espressione genica, offrendo maggiore rilevanza clinica.
Tra i sottotipi, il gruppo CD8⁺/IFNG⁺ mostra un’attività immunitaria spiccata, con presenza di linfociti T citotossici e attivazione della via dell’interferone gamma. All’opposto, il sottotipo CD8⁻/IFNG⁻ presenta un fenotipo “freddo”, privo di infiltrato immunitario e segnali infiammatori, poco responsivo all’immunoterapia. Altri profili immunitari evidenziano peculiarità tissutali, come la firma eosinofila/endoteliale nei tumori polmonari e pancreatici o la ricca presenza endoteliale nel carcinoma renale a cellule chiare.
L’integrazione multi-omica ha permesso di identificare pattern specifici di attività chinasi. Il sottotipo CD8⁺/IFNG⁺ è caratterizzato da un’attivazione di chinasi come MAPKAPK, TBK1, IKKβ e AKT, coinvolte nella risposta immunitaria. Al contrario, il sottotipo immunologicamente silente mostra iperattivazione di CDK1 e CDK2, associate alla proliferazione cellulare e all’evasione immunitaria. Questi dati aprono alla possibilità di strategie di targeting selettivo per convertire tumori “freddi” in “caldi”.
L’analisi proteomica ha inoltre rivelato l’influenza dell’immunità tumorale sul microambiente stromale e vascolare, oggi riconosciuti come elementi chiave nella risposta terapeutica. Un ulteriore aspetto innovativo è rappresentato dall’uso dell’intelligenza artificiale applicata alla patologia digitale: l’analisi istologica ha dimostrato di poter predire i sottotipi immunitari con buona accuratezza, suggerendo futuri strumenti clinici a basso costo.
Un secondo studio pubblicato sempre su Cell, condotto da ricercatori dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, ha messo in luce il ruolo del DNA germinale ereditato nella biologia del cancro. Utilizzando una tecnica avanzata di peptidomica di precisione, i ricercatori hanno mappato oltre 330.000 varianti genetiche ereditarie che influenzano la struttura e la funzione delle proteine tumorali. I dati indicano che il patrimonio genetico germinale può condizionare lo sviluppo del tumore, la sua aggressività e la risposta del sistema immunitario.
Combinando informazioni somatiche e germinali, queste ricerche propongono una nuova cornice per la stratificazione dei pazienti e la progettazione di terapie personalizzate. La medicina oncologica di precisione evolve così verso un modello integrato, in grado di superare la dicotomia tra tumori “caldi” e “freddi” e di valorizzare tutte le dimensioni biologiche del tumore e dell’individuo.
Riferimenti bibliografici
1. Petralia F, et al. Pan-cancer proteogenomics characterization of tumor immunity. Cel 2024 February 29, 187 (5): 1255 – 1277.e27
2. Martins Rodrigues F, et al. Precision proteogenomics reveals pan-cancer impact of germline variants on the tumor proteome. Cell 2025.