Antonio Piccolo, Gianluca Arrichiello, Stefano Farese
U.O.C. Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta
Abstract: Il blocco duale di HER2 con pertuzumab e trastuzumab, in associazione a chemioterapia, costituisce lo standard di cura in prima linea per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Tuttavia, l’applicazione di questo regime nella popolazione geriatrica presenta sfide legate alla fragilità vascolare e alla gestione della tossicità infusionale. Caso Clinico: Descriviamo il caso di una paziente di 78 anni con neoplasia mammaria metastatica Luminal B-like HER2-positiva e massivo coinvolgimento viscerale e scheletrico. L’aderenza al protocollo endovenoso (IV) è stata compromessa da severe reazioni correlate all’infusione (IRR) e difficoltà di accesso vascolare. Intervento e Risultati: Lo switch precoce alla combinazione sottocutanea a dose fissa (pertuzumab + trastuzumab) ha garantito la risoluzione degli eventi avversi, permettendo il completamento della chemioterapia e un miglioramento della qualità di vita. La paziente ha ottenuto una risposta metabolica profonda, mantenuta in fase di de-escalation (pertuzumab + trastuzumab + letrozolo) fino a febbraio 2026. Conclusioni: La formulazione sottocutanea rappresenta una strategia value-based cruciale nel setting geriatrico, coniugando efficacia e sostenibilità in pazienti fragili.
Introduzione
Il carcinoma mammario è la neoplasia più frequente nelle donne; il 15-20% dei casi presenta overespressione di HER2, associata storicamente a prognosi infausta. HER2 è una proteina transmembrana che, tramite eterodimerizzazione (specialmente con HER3), attiva le vie PI3K/Akt e MAPK, promuovendo proliferazione e angiogenesi1,2. Il doppio blocco con pertuzumab e trastuzumab ha ridefinito lo standard terapeutico: trastuzumab inibisce la segnalazione ligando-indipendente e attiva la citotossicità ADCC, mentre pertuzumab blocca l’eterodimerizzazione HER2-HER3. Lo studio CLEOPATRA ha confermato la superiorità di questo approccio nel setting metastatico3.
Tuttavia, la somministrazione endovenosa (IV) sequenziale pone sfide logistiche e cliniche, richiedendo tempi prolungati e accessi venosi stabili, con rischi di reazioni infusionali (IRR) sistemiche, critiche nella popolazione geriatrica4. La formulazione sottocutanea a dose fissa (pertuzumab + trastuzumab), che utilizza la ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), consente l’assorbimento rapido di grandi volumi. Lo studio FeDeriCa ha dimostrato la non-inferiorità farmacocinetica e clinica di pertuzumab + trastuzumab rispetto alla via IV5, mentre lo studio PHranceSCa ha evidenziato una preferenza dei pazienti per la via sottocutanea dovuta al minor disagio6. Dati recenti del 2025 confermano la sicurezza di pertuzumab + trastuzumab anche negli ultra-settantenni7.
Anamnesi
Nel novembre 2024, è giunta all’osservazione una paziente di 78 anni con diagnosi di carcinoma mammario metastatico (MBC) de novo. All’esordio, la paziente presentava un Performance Status (ECOG) di 2, fortemente condizionato da una severa sintomatologia algica dovuta a un esteso interessamento scheletrico. Non erano presenti comorbidità cardiologiche significative, ma si rilevava una marcata fragilità vascolare periferica.
Iter diagnostico
La caratterizzazione istopatologica su biopsia mammaria ha rivelato un carcinoma duttale infiltrante fenotipo Luminal B-like HER2-positivo (ER 80%, PgR 80%, IHC 3+, Ki67 35%). La stadiazione mediante 18F-FDG PET/TC ha documentato una malattia ad alto carico tumorale con metastasi polmonari bilaterali, linfoadenomegalie mediastiniche e massivo coinvolgimento osseo (vertebre dorsali, bacino, femore destro) (Figure 1 e 2). L’attività metabolica basale era elevata, con un SUVmax di 18,5 al femore e 22,1 sull’ala iliaca.
Iter terapeutico
In data 07.11.2024, è stata avviata la prima linea (regime CLEOPATRA) con paclitaxel settimanale (80 mg/m²) e doppio blocco anti-HER2 IV. Nonostante la premedicazione standard, la paziente ha manifestato reazioni infusionali (IRR) sistemiche severe (Grado 2-3 CTCAE) correlate agli anticorpi IV. Alla seconda somministrazione, nonostante una premedicazione potenziata e il frazionamento dei tempi di infusione, le IRR sono recidivate, mettendo a rischio la continuità del trattamento.
Il 20.12.2024 è stato eseguito lo switch terapeutico a pertuzumab + trastuzumab sottocute. Il passaggio ha determinato l’immediata risoluzione delle IRR, consentendo il completamento di 12 somministrazioni di paclitaxel senza ulteriori tossicità dose-limitanti. Il percorso è stato integrato con radioterapia palliativa (bacino/femore), denosumab per il targeting osseo e terapia antalgica con oppioidi. La PET/TC del 17.03.2025 ha mostrato una risposta parziale (PR) metabolica profonda (SUVmax femorale ridotto a 2,9). Un ulteriore controllo PET/TC nel giugno 2025 ha confermato la stabilità della risposta metabolica e la comparsa di segni di sclerosi riparativa ossea (Figure 3 e 4). Attualmente, la paziente prosegue il mantenimento con pertuzumab + trastuzumab, letrozolo e denosumab. Al follow-up di febbraio 2026, si mantiene il beneficio clinico (ECOG PS 0-1) e radiologico.
Discussione
Il caso evidenzia come l’innovazione farmacologica risolva unmet needs legati alla tollerabilità. Un aspetto cruciale è la biodisponibilità di pertuzumab + trastuzumab in sedi complesse: nonostante l’alto tumor burden iniziale, lo switch precoce non ha compromesso l’efficacia, confermando che le concentrazioni di valle (Ctrough) garantite dalla via sottocutanea sono sufficienti anche nel microambiente osseo metastatico5,7.
La gestione della tossicità è stata il punto di svolta. La scomparsa delle IRR post-switch suggerisce che la diversa cinetica di assorbimento mediata dalla ialuronidasi riduca l’immunogenicità acuta, validando i dati che vedono una riduzione delle IRR sistemiche dal 10,7% (IV) allo 0,4% (SC)5. L’uso di paclitaxel settimanale, al posto del docetaxel, ha rappresentato una personalizzazione necessaria per la fragilità geriatrica, garantendo efficacia e tollerabilità7. Inoltre, la riduzione della “time toxicity” (da ore di infusione a pochi minuti di iniezione) ha migliorato la qualità di vita, permettendo l’aderenza alle cure multidisciplinari (radioterapia e odontoiatria). Infine, la de-escalation a pertuzumab + trastuzumab e letrozolo ha trasformato la malattia in una condizione cronica gestibile a lungo termine.
Conclusioni
L’integrazione di pertuzumab + trastuzumab nel setting geriatrico è una strategia value-based che preserva l’accesso al gold standard terapeutico superando le barriere della via endovenosa. Il caso dimostra come lo switch sottocutaneo garantisca la risoluzione di IRR refrattarie e il mantenimento della dose-intensity, coniugando l’efficacia oncologica con la massimizzazione della qualità di vita in popolazioni fragili e spesso sottorappresentate nei trial clinici.
Riferimenti bibliografici
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