Uno studio pubblicato a maggio 2025 su Breast Cancer Research ha esplorato il potenziale clinico dell’analisi delle mutazioni del gene ESR1 su campioni FFPE prelevati da sedi metastatiche di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in progressione dopo trattamento con terapia endocrina associata a inibitori CDK4/6. Le mutazioni attivanti di ESR1, note per conferire resistenza alla terapia ormonale, rappresentano un biomarcatore emergente per l’impiego dei nuovi SERD orali, ma fino ad oggi la loro rilevazione è stata principalmente affidata alla biopsia liquida. Questo studio italiano multicentrico ha invece dimostrato l’affidabilità dell’analisi molecolare su tessuto FFPE metastatico, aprendo a scenari pratici nella gestione clinica.
L’analisi è stata condotta su 38 pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, già trattati con ET più CDK4/6i e con malattia in progressione. Attraverso sequenziamento NGS su campioni tissutali FFPE ottenuti da metastasi, sono state identificate mutazioni ESR1 in 24 casi (63,2%). Tra queste, le più frequenti sono risultate le varianti p.D538G (10 pazienti, 45,5%) e p.Y537S (6 pazienti, 27,2%), mentre in un caso è stata riscontrata la coesistenza di entrambe. Inoltre, in un paziente è stata rilevata la rara fusione ESR1–CCDC170, precedentemente descritta come evento di resistenza emergente.
L’analisi della distribuzione delle sedi metastatiche ha evidenziato un’associazione significativa tra la presenza di mutazioni ESR1 e la localizzazione polmonare: il 33% dei pazienti con mutazione ESR1 aveva metastasi polmonari, contro solo il 7% nel gruppo wild-type. Le metastasi epatiche, invece, si sono riscontrate con frequenza simile in entrambi i gruppi (50%). Un altro dato rilevante riguarda la presenza di co-mutazioni potenzialmente targettabili, in particolare a carico di PIK3CA, riscontrate in oltre il 40% dei casi ESR1-mutati, a conferma della necessità di un approccio terapeutico personalizzato che combini inibitori PI3K e nuovi agenti endocrini.
I risultati supportano l’utilità clinica del test ESR1 su tessuto metastatico in alternativa o in parallelo alla biopsia liquida, soprattutto in contesti in cui quest’ultima non sia disponibile o non fornisca risultati utili. L’alta prevalenza di mutazioni ESR1 rilevata nel setting post-CDK4/6i rafforza il razionale per l’adozione sistematica del profilo molecolare tissutale al momento della progressione, al fine di orientare in modo più preciso l’impiego di farmaci mirati già disponibili o in fase avanzata di sviluppo.
Questo studio, condotto da un team italiano che coinvolge IEO, Università Federico II di Napoli e Campus Bio-Medico di Roma, fornisce evidenze convincenti a favore dell’impiego della biopsia tissutale anche in fase metastatica e conferma il ruolo crescente della profilazione genomica nel guidare le scelte terapeutiche nella malattia avanzata HR+/HER2-. I dati ottenuti pongono le basi per ulteriori approfondimenti, inclusi studi prospettici sul valore predittivo delle singole mutazioni ESR1 e delle co-alterazioni, nell’ottica di una medicina oncologica sempre più di precisione.
Riferimenti bibliografici
1. Venetis K, Cursano G, Scafetta R, et al. ESR1 testing on FFPE samples from metastatic lesions in HR+/HER2- breast cancer after progression on CDK4/6 inhibitor therapy. Breast Cancer Res. 2025;27(1):79. doi:10.1186/s13058-025-02020-x