Impatto del test oncotype dx sulla decisione terapeuticanel carcinoma mammario precoce con recettori ormonali positivi, her2 negativo (ro+/her2-): analisi retrospettiva della pratica clinica

Francesca Carlino¹, Antonio Piccolo¹, Elisena Franzese¹, Danilo Lisi², Angela Annechiarico³, Michele Orditura¹, Maria Dezia Bisceglia^4
1UOC Oncologia Medica a Direzione Universitaria, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta
²UOC Risk Management, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta
³Direzione Sanitaria, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta
⁴UOC Farmacia, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta

Estratto

La terapia endocrina (ET) con o senza chemioterapia (CT) è lo standard per il trattamento del carcinoma mammario in fase precoce con recettori ormonali positivi (RO+) e HER2-negativo. Tuttavia, la chemioterapia adiuvante comporta effetti collaterali significativi, e la selezione delle pazienti idonee a beneficiarne rimane una sfida. Oncotype DX è un test genomico che fornisce un Recurrence Score® (RS) utile per identificare le pazienti a basso rischio di recidiva che potrebbero evitare la chemioterapia. Questo studio retrospettivo, condotto presso il nostro centro, ha valutato l’impatto di Oncotype DX sulla decisione terapeutica per 70 pazienti con carcinoma mammario RO+/HER2-, N0/N1, trattate tra settembre 2023 e settembre 2024. Le pazienti, inizialmente selezionate per ricevere chemioterapia adiuvante, hanno visto una modifica significativa nella raccomandazione terapeutica dopo il test, con il 77,6% di esse che ha ricevuto esclusivamente terapia endocrina (ET) anziché la combinazione con chemioterapia. L’analisi ha mostrato che Oncotype DX ha contribuito a ridurre l’utilizzo della chemioterapia, migliorando la personalizzazione del trattamento, riducendo il rischio di sovratrattamento e favorendo un approccio meno invasivo, con implicazioni positive sia per la qualità della vita delle pazienti che per il sistema sanitario.

Introduzione

La terapia endocrina (ET) con o senza chemioterapia (CT) rappresenta lo standard terapeutico per il carcinoma mammario in fase precoce con recettori ormonali positivi (RO+) e recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) negativo. La scelta del trattamento adiuvante dipende da molteplici fattori clinico-patologici, tra cui il grado di differenziazione del tumore, le sue dimensioni e l’interessamento linfonodale^1-2. Tuttavia, poiché la CT adiuvante comporta effetti collaterali a breve e lungo termine^3-5, la selezione delle pazienti deve essere fatta in modo mirato per identificare quelle a rischio elevato di recidiva, che possono trarre maggiore beneficio dalla CT, e quelle a rischio basso, per le quali la CT può essere omessa. Inoltre, esiste una popolazione di pazienti a rischio intermedio di recidiva, per le quali l’utilità della CT rimane incerta, rendendo fondamentale l’uso di test genomici per orientare la decisione terapeutica⁶. Il Ministero della Salute italiano ha stabilito specifici criteri per il rimborso di questi test⁷.

Oncotype DX Recurrence Score® è un test genomico che misura l’espressione di 21 geni (16 correlati al cancro e 5 di riferimento) nel tessuto tumorale mediante una reazione a catena della polimerasi a trascrittasi inversa. I risultati ottenuti vengono combinati per generare un punteggio, il Recurrence Score® (RS), che va da 0 a 100. Punteggi più elevati sono indicativi di una prognosi peggiore e suggeriscono che la paziente possa beneficiare maggiormente della CT. Il valore clinico di questo test nell’identificare le pazienti con carcinoma mammario precoce RO+/HER2- (sia linfonodo-negativo N0 che linfonodo-positivo N1 con 1-3 linfonodi positivi) per le quali la chemioterapia potrebbe essere evitata, è stato inizialmente stabilito in studi retrospettivi-prospettici, che hanno analizzato campioni di pazienti N0^8,9 e N1^10,11. Successivamente, il test è stato validato da due studi prospettici: TAILORx e RxPONDER.

Lo studio TAILORx ha evidenziato che, nelle pazienti con carcinoma mammario nodale negativo e un punteggio RS compreso tra 11 e 25, la ET da sola non è inferiore alla combinazione di chemioterapia e terapia endocrina. Inoltre, lo studio RxPONDER ha dimostrato che le pazienti in postmenopausa con un punteggio RS compreso tra 0 e 25 non traggono beneficio dalla CT, indipendentemente dai parametri clinico-patologici^13,14. Questi studi hanno fortemente influenzato le linee guida internazionali, stabilendo l’uso di Oncotype DX come strumento utile nella selezione dei pazienti che possono evitare la CT.

Nel nostro centro, il test Oncotype DX è stato introdotto a partire da settembre 2023. In questo contesto, abbiamo condotto un’analisi retrospettiva basata sulla pratica clinica quotidiana, per valutare l’impatto di Oncotype DX sulle decisioni terapeutiche in un gruppo di pazienti con carcinoma mammario RO+/HER2- N0/N1, discusse nel Gruppo Oncologico Multidisciplinare (GOM) dell’AORN Sant’Anna e San Sebastiano.

Materiali e Metodi

Abbiamo incluso tutte le pazienti con carcinoma mammario RO+/HER2-, N0-N1, che sono state sottoposte al test Oncotype DX nel periodo compreso tra settembre 2023 e settembre 2024. Per ciascuna di queste pazienti, il Gruppo Oncologico Multidisciplinare (GOM) ha formulato una proposta di trattamento adiuvante prima di eseguire il test Oncotype DX. Le opzioni di trattamento proposte comprendevano esclusivamente ET o CT seguita da ET. L’indicazione al test è stata verbalizzata dopo una discussione multidisciplinare.

Una volta identificate le pazienti eleggibili, sono stati raccolti i dati clinici utilizzando le schede pazienti disponibili online sul sito della Rete Oncologica Campana (ROC). Questi dati sono stati successivamente integrati con una revisione delle informazioni mediche nelle cartelle ambulatoriali, se necessario. Tutte le pazienti valutate sono state sottoposte a intervento chirurgico per l’asportazione del tumore mammario primario, con biopsia del linfonodo sentinella o dissezione dei linfonodi ascellari.

Sono state incluse nello studio pazienti di età ≥18 anni, con diagnosi istologica di carcinoma mammario duttale o lobulare infiltrante RO+ HER2- pT1-2 pN0 e N1 se in post menopausa, con rischio di recidiva intermedio, valutato sulla base delle caratteristiche clinico-patologiche. Le variabili clinico-patologiche sono state determinate attraverso la revisione dei referti patologici da parte dei patologi locali dei centri aderenti al Gruppo Oncologico Multidisciplinare (GOM).

Sono state escluse dallo studio le pazienti identificate come a basso rischio di recidiva (per le quali è indicata la sola terapia ormonale) e quelle classificate come ad alto rischio, per le quali è raccomandato un trattamento con sequenza di CT ed ET, sulla base della stratificazione clinico-patologica.

Utilizzando i gruppi di rischio dello studio TAILORx, le pazienti sono state classificate in basso rischio (RS 0-10), rischio intermedio (RS 11-25) e alto rischio (RS > 26). Per valutare la distribuzione delle categorie di RS in base alle caratteristiche clinico-patologiche, sono state considerate le seguenti variabili: dimensione del tumore (T1 vs T2), stato dei linfonodi (N0 vs N1), grado (G2 vs G3), Ki67 (<20% vs ≥20%), ed età (≤50 anni vs >50 anni).

Un foglio elettronico è stato creato per la raccolta dei dati anonimizzati per garantire la privacy delle pazienti. Questo database è stato standardizzato con una nomenclatura uniforme per semplificare le successive analisi statistiche.

Ricevuto il risultato del test, è stata formulata per ciascuna paziente una raccomandazione finale di trattamento e ogni cambiamento rispetto alla proposta iniziale è stato documentato.

Obiettivi dello studio

L’analisi retrospettiva è stata effettuata per misurare quanto il test Oncotype DX abbia influenzato la decisione terapeutica finale, in particolare per quanto riguarda la somministrazione di CT adiuvante. L’obiettivo principale è stato analizzare l’impatto del test Oncotype DX sulla decisione terapeutica, confrontando l’indicazione pre-test e quella post-test, al fine di determinare il cambiamento complessivo nella raccomandazione terapeutica.

Impatto della Decisione Terapeutica

Per effettuare l’analisi dell’impatto del test Oncotype DX sulla decisione riguardante la chemioterapia, è stata assegnata a ciascuna paziente nel dataset una raccomandazione di trattamento pre-test. Successivamente, è stato determinato il cambiamento complessivo nella raccomandazione terapeutica basata sul risultato del test, insieme alla riduzione netta in percentuale nell’uso della CT adiuvante.

Risultati

Caratteristiche delle pazienti

Sono state arruolate 70 pazienti che hanno ricevuto indicazione al test Oncotype DX nel periodo compreso tra settembre 2023 e settembre 2024. Le caratteristiche demografiche e clinico-patologiche delle pazienti sono riepilogate nella Tabella 1.

L’età mediana delle pazienti arruolate era 58 anni. Di queste, 53 (76%) avevano più di 50 anni, mentre 17 (24%) erano di età inferiore a 50 anni. La maggior parte delle pazienti (52; 74,3%) presentava tumori di dimensioni inferiori a 2 cm, e il 63% delle pazienti non mostrava coinvolgimento linfonodale (N0), con il 3% che presentava micrometastasi linfonodale (N1mi).

Circa la metà delle pazienti (48,6%) aveva una neoplasia diagnosticata allo stadio IA, il 35,7% allo stadio IIA, l’11,4% allo stadio IIB e il 4,3% allo stadio IB. Il carcinoma duttale è stato l’istotipo più comune, presente nel 91,4% dei casi, seguito dal carcinoma lobulare (7,1%). Solo l’1,4% delle pazienti aveva un istotipo differente, classificato come “altro”.

I tumori erano generalmente moderatamente differenziati (G2) nel 65,7% delle pazienti, mentre nel 34,3% dei casi si trattava di tumori di grado G3.

La maggior parte dei tumori (97,1%) presentava elevata espressione (≥30%) dei recettori per gli estrogeni (ER) e del progesterone (Rpg), rispettivamente nel 97,1% e nel 74,6% dei casi. Il 70% delle pazienti aveva tumori con un indice di proliferazione cellulare Ki67 ≥20%.

La distribuzione del Recurrence Score® (RS) era la seguente:

• 16 pazienti con RS ≤11
• 39 pazienti con RS tra 11 e 25
• 15 pazienti con RS >26

Le Figure 1a, 1b, 1c mostrano la distribuzione delle categorie di RS in relazione a dimensioni del tumore (T1 vs T2), stato linfonodale (N0 vs N1mi vs N1), grading (G2 vs G3), Ki67 (<20% vs ≥20%), espressione del recettore del progesterone (RPg <30% vs ≥30%), ed età (≤50 anni vs >50 anni).

Tabella 1. Caratteristiche delle pazienti

Parametri (n: 70 pz) Età mediana 58 anni	Caratteristiche	Numero pazienti	Percentuali %
Età	>50 anni	53	76
	≤50 anni	17	24
Stato menopausale	Pre	17	24,3
	Post	53	75,7
Istotipo	Duttale	64	91,4
	Lobulare	5	7,1
	Altro	1	1,4
Grading	G1	0	0,0
	G2	46	65,7
	G3	24	34,.3
T	T1b-c	52	74,3
	T2	18	25,7
	T3	0	0,0
N	0	44	62,9
	1mi	3	4,3
	1	23	32,9
Stadio	IA	34	48,6
	IB	3	4,3
	IIA	25	35,7
	IIB	8	11,4
ER	<1	2	2,9
	1≥ % <30	0	0,0
RPg	≥30	68	97,1
	<30	30	25,4
	≥30	40	74,6
Ki67	<20 %	21	30,0
	≥20 %	49	70,0

Figura 1a. Distribuzione del RS nella popolazione generale e rispetto al coinvolgimento linfonodale

Figura 1b. Distribuzione del RS rispetto al parametro T e all’età

Figura 1c. Distribuzione del RS rispetto al Ki67 e al livello espressione RPg

Modifiche nella proposta terapeutica pre e post-test

In base alla proposta iniziale del GOM, 49 pazienti (70%) avevano ricevuto indicazione a chemioterapia adiuvante, mentre per le restanti 21 pazienti (30%) era stata suggerita esclusivamente la terapia endocrina (ET). Dopo aver ricevuto il risultato del test Oncotype DX, la raccomandazione finale è stata modificata per 43 pazienti (61,4%). In particolare, la raccomandazione alla chemioterapia è stata confermata solo in 11 pazienti (22,4%), mentre nelle altre 38 pazienti (77,6%) è stata suggerita esclusivamente la terapia endocrina (ET) (Figura 2) (Tabella 2).

Figura 2. Diagramma Sankey della raccomandazione del trattamento pre e post-test.

Tabella 2. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione generale

Popolazione generale			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test n	ET	21	16	5	2,4%
	CT	49	38	11	77,6%
	Totale	70	54	16

In particolare in relazione all’età:

• per le 13 pazienti di età ≤50 anni che inizialmente avrebbero ricevuto chemioterapia, solo 5 hanno mantenuto tale indicazione post-test, mentre le altre sono state indirizzate verso ET esclusiva (Tabella 2a).
• Per le 36 pazienti di età >50 anni, la chemioterapia è stata confermata solo in 6 casi su 36, mentre 30 pazienti sono state trattate con sola ET (Tabella 2b).

In relazione al coinvolgimento linfonodale:

• tra le 44 pazienti con stato linfonodale N0, 28 avevano ricevuto inizialmente indicazione a CT, ma il test ha portato a escludere la CT in 20 di queste. Solo 4 pazienti inizialmente candidate a ET hanno ricevuto la raccomandazione di aggiungere CT (Tabella 2c).
• Interessante il dato riguardante le 3 pazienti con linfonodo micrometastatico per le quali l’indicazione del GOM pre-test sarebbe stata CT in 2 pazienti e sola ET in 1 paziente. Il risultato del test ha modificato la scelta terapeutica in CT per la paziente che pre test era stata candidata a esclusiva ET, mentre la CT è stata confermata in uno solo dei due casi (Tabella 2d).
• Infine, delle 23 pazienti con coinvolgimento linfonodale, delle quali 19 avrebbero ricevuto indicazione a CT e le restanti 4 di esclusiva ET, alla luce dei risultati dell’Oncotype DX in 17/19 pazienti è stata omessa la CT (Tabella 2e).

Tabella 2a. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione ≤50 anni

Premenopausa ≤50 anni			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test n	ET	4	4	0	0%
	CT	13	8	5	62%
	Totale	17	12	5

Tabella 2b. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione >50 anni

Postmenopausa >50 anni			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test	ET	17	12	5	29%
	CT	36	30	6	83%
	Totale	53	42	11

Tabella 2c. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione N0

Postmenopausa >50 anni			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test	ET	17	12	5	29%
	CT	36	30	6	83%
	Totale	53	42	11

Tabella 2c. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione N0

N0			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test	ET	16	12	4	25%
	CT	28	20	8	71,4%
	Totale	44	32	12

Tabella 2d. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione N1 mic.

N1 mic			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test	ET	1	0	1	100%
	CT	2	1	1	50%
	Totale	3	1	2

Tabella 2e. Modificazione della decisione terapeutica prima (Pre-RS) e dopo (Post-RS) nella popolazione N1

N1			Raccomandazione terapeutica post-test
			ET	CT	Cambio
Raccomandazione terapeutica pre-test	ET	4	4	0	0%
	CT	19	17	2	89,4%
	Totale	23	21	2

Discussione

L’introduzione delle firme geniche nella pratica clinica ha trasformato il processo decisionale per la terapia adiuvante del carcinoma mammario ER-positivi/HER2-negativi. Diversi studi real-world hanno dimostrato che l’uso di questi test può modificare le raccomandazioni terapeutiche in circa un terzo delle pazienti^14-17. Inoltre, esistono numerosi dati a supporto del rapporto costo-efficacia dei test multigenici^18-20. Lo studio TAILORx ha evidenziato che nelle pazienti con un punteggio Oncotype DX (RS) compreso tra 11 e 25, la sola ET offre un beneficio non inferiore rispetto all’aggiunta della chemioterapia¹². Questo studio ha consentito a Oncotype DX di raggiungere, in tutte le linee guida, un livello di evidenza I e un grado di raccomandazione A [I, A], almeno per le pazienti pN0.

In assenza del test Oncotype DX, la prognosi della paziente si basa su fattori clinico-patologici tradizionali, come il grado di differenziazione del tumore, lo stato dei linfonodi, le dimensioni del tumore, l’espressione dei recettori ormonali, i livelli di Ki67 e lo stato di HER2, che aiutano a prevedere il beneficio della chemioterapia aggiuntiva alla terapia endocrina²¹. In particolare, in pazienti con RO+/HER2- alti livelli di Ki67 e bassi livelli di RPg discriminano in pazienti luminal A in cui non vi è evidenza di beneficio dalla CT dai luminal B like in cui la CT in aggiunta alla terapia endocrina potrebbe essere utile. L’utilizzo di Oncotype DX consente di identificare con maggiore precisione una porzione clinicamente rilevante di pazienti con caratteristiche biologiche e clinico-patologiche sfavorevoli ma con un RS intermedio o basso, per le quali la chemioterapia potrebbe essere omessa. Al contrario, pazienti con caratteristiche favorevoli ma con un alto RS necessitano dell’aggiunta della chemioterapia. L’alto costo dell’Oncotype DX ha indotto i ricercatori a valutare se vi fosse una correlazione tra RS e parametri clinico-patologici da utilizzare come surrogato del test.

In particolare, numerosi studi hanno evidenziato una relazione inversa tra lo stato del RPg e il punteggio Oncotype DX (RS). Ad esempio, nello studio di Auerbach et al., su 138 casi, 13 avevano un RS elevato di questi 10 erano RPg- e 3 RPg+ ma con un alto grado. Tutti gli altri casi, che erano RPg- o presentavano grado 3, avevano un RS a rischio intermedio²². Anche in un altro studio che ha incluso 77 pazienti con carcinoma mammario ER+ tutti i 6 casi RPg- avevano un RS a rischio intermedio o elevato²³. Nella nostra esperienza, tra 23 pazienti con bassi livelli di RPg, solo 1 ha mostrato un RS basso, confermando una relazione inversa tra il valore di RPg e RS, che sottolinea il valore prognostico dell’espressione di RPg.

La sintesi di RPg dipende sia dagli estrogeni che dal recettore estrogenico, e la sua funzione come “reostato” molecolare che regola l’attività trascrizionale del gene ERa, è associata a una firma genica con una prognosi favorevole²⁴. Al contrario, i tumori che non esprimono o esprimono bassi livelli di PRg mostrano una maggiore instabilità genomica, che potrebbe spiegare, almeno in parte, la loro prognosi peggiore²⁵.

È ormai consolidato che una bassa o assente espressione di RPg sia associata a una prognosi peggiore^26-30. Nelle linee guida ASCO/CAP, il panel di esperti ha enfatizzato l’importanza dei livelli di RPg come marcatore prognostico nel carcinoma mammario³¹.

Il punteggio Oncotype DX incorpora anche il Ki67 e altri geni legati alla proliferazione, ma gli studi hanno fornito risultati contrastanti sulla correlazione tra l’indice Ki67 e il punteggio RS. Questa discordanza potrebbe derivare dal fatto che mentre l’espressione di Ki67 nelle cellule stromali influisce sul calcolo del punteggio Oncotype DX, il patologo non considera queste cellule durante la determinazione di Ki-67³². Nella nostra casistica, osservando la distribuzione del punteggio RS in relazione ai valori di Ki-67, notiamo una distribuzione relativamente omogenea del RS, indipendentemente dall’indice di proliferazione. Queste relazioni opposte tra RS e PRg e Ki67 dunque potrebbero essere legato al fatto che Oncotype DX dipenda principalmente da caratteristiche legate agli estrogeni e solo marginalmente da marcatori di proliferazione³³.

In sintesi, Oncotype DX rappresenta un importante strumento nella personalizzazione delle terapie, poiché, a differenza delle caratteristiche clinico-patologiche tradizionali, fornisce una valutazione più precisa e obiettiva del beneficio della CT. In assenza del test le raccomandazioni terapeutiche continuano a basarsi su una valutazione complessa che tiene conto delle caratteristiche clinico-patologiche che spesso sono soggette a variabilità tecnica, sia intra che inter-laboratorio, che aumentando l’incertezza nelle decisioni terapeutiche e la stima del rischio di recidiva a distanza. A causa di questa variabilità, oncologi diversi possono offrire raccomandazioni differenti per lo stesso caso.

Le firme genomiche come Oncotype DX, fornendo informazioni complementari rispetto ai tradizionali fattori prognostici clinico-patologici, permettono ai medici di identificare più accuratamente le pazienti per le quali la CT può essere omessa in sicurezza, riducendo così la discordanza nelle indicazioni terapeutiche tra diversi oncologi e aumentando al contempo, la fiducia del paziente nelle decisioni. L’uso di Oncotype DX contribuisce anche a ridurre il carico di tossicità e il costo complessivo per il sistema sanitario nazionale, preservando la qualità di vita e la sopravvivenza delle pazienti.

Nella nostra esperienza, senza Oncotype DX avremmo trattato in maniera eccessiva il 77,6% delle pazienti che non avrebbero beneficiato della chemioterapia. Inoltre, avremmo rischiato di non trattare adeguatamente il 24% delle pazienti per le quali la terapia ormonale inizialmente proposta è stata successivamente modificata in chemioterapia, sulla base dei risultati del test. Questi risultati sono in linea con quanto osservato in altri studi, come il PONDx, che ha riportato modifiche delle raccomandazioni nel 44% dei casi, riducendo l’uso della chemioterapia del 36%³⁴, o lo studio di Cognetti et al.¹⁶, dove il 49% dei pazienti ha visto modificare le raccomandazioni terapeutiche. Anche nel POST trial, il 64,3% delle pazienti inizialmente candidate alla chemioterapia ha ricevuto la sola terapia endocrina, grazie al test Oncotype DX³⁵.

Nonostante le limitazioni legate alla natura retrospettiva, alla ridotta numerosità del campione e alla scelta terapeutica pre-test basata sul giudizio clinico soggettivo, la nostra analisi conferma il ruolo cruciale di Oncotype DX nel migliorare la precisione delle decisioni terapeutiche. Questo approccio aiuta a identificare le pazienti che trarranno effettivamente beneficio dalla CT, riducendo il rischio di sovratrattamento e migliorando la qualità della vita, con un impatto positivo anche sull’economia sanitaria.

Conclusioni

L’analisi retrospettiva condotta nel nostro centro ha evidenziato un impatto significativo del test Oncotype DX sulla decisione terapeutica. In particolare, il test ha permesso una riduzione netta dell’utilizzo della chemioterapia adiuvante, con una riduzione del 77,6% nelle pazienti inizialmente candidate a chemioterapia. Questo evidenzia come i test genomici possano aiutare a personalizzare il trattamento, riducendo i trattamenti invasivi in pazienti a basso rischio, con potenziale beneficio sia in termini di effetti collaterali che di costi.

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