Le cellule T regolatorie, o Treg, svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’equilibrio del sistema immunitario e della tolleranza immunologica, cioè della capacità di non attaccare i tessuti sani dell’organismo, un ambito di ricerca al centro anche del Premio Nobel per la Medicina 2025. Nel tumore, queste cellule possono essere reclutate e “agevolare il nemico”. Questo contribuisce a limitare la risposta immunitaria antitumorale, favorendo la progressione della malattia e la resistenza alle terapie.
Capire quali Treg siano presenti nel tumore, quali caratteristiche abbiano e come siano tra loro correlate è quindi importante per sviluppare strategie terapeutiche capaci di colpire selettivamente le popolazioni immunosoppressive, preservando al tempo stesso le funzioni fisiologiche delle Treg.
È proprio su questi aspetti che si concentra un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, coordinato da Enrico Lugli, Direttore di Programma di Immunologia e responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale e della Facility di Citometria a Flusso dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas. Julian Swatler e Simone Puccio, del laboratorio di Lugli, sono i co-primi autori.
Alla ricerca hanno partecipato anche Matteo Simonelli, responsabile dello sviluppo precoce di nuovi farmaci e strategie terapeutiche per i tumori solidi e della Neuro-Oncologia dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas e professore di Humanitas University, Giuseppe Marulli, responsabile Chirurgia Toracica e professore Humanitas University, Agnese Losurdo oncologa medica e Valentina Errico, chirurgo toracico dell’IRCCS.
Una firma comune delle Treg nei tumori
Per definire in modo più preciso le caratteristiche delle Treg presenti nei tumori, i ricercatori hanno integrato diverse metodologie, tra cui l’analisi di dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula, la citometria a flusso spettrale e il sequenziamento del recettore delle cellule T (TCR).L’utilizzo combinato di queste metodologie ha permesso di analizzare le cellule da prospettive complementari, caratterizzandone sia i profili molecolari sia le relazioni tra le diverse popolazioni. La collaborazione con la Facility di Citometria a Flusso e con le competenze bioinformatiche, in particolare, ha permesso di mettere in relazione le caratteristiche molecolari delle cellule con la loro identità e distribuzione.
Applicando questo approccio a nove diversi tumori solidi – carcinoma mammario, colorettale, polmonare, renale, ovarico, epatocellulare, endometriale, esofageo e colangiocarcinoma -, i ricercatori hanno individuato una firma molecolare comune di 88 geni, caratteristica delle Treg presenti nel tumore e costantemente più espressa rispetto alle altre popolazioni cellulari di linfociti T.
Ma l’analisi ha mostrato anche che, dietro questa firma comune, si nasconde una significativa eterogeneità. Le Treg intratumorali, infatti, non costituiscono una popolazione uniforme: i ricercatori hanno identificato quattro sottopopolazioni con caratteristiche molecolari e funzionali differenti, caratterizzate da una diversa distribuzione nei tessuti tumorali e capacità inibitoria.
«Il nostro studio mostra quanto sia complesso e dinamico il compartimento delle Treg nel tumore – afferma il Dr. Enrico Lugli -. La presenza di popolazioni diverse, caratterizzate da specifici stati di attività e differenziamento, suggerisce che queste cellule possano svolgere funzioni distinte all’interno del microambiente tumorale. Definirne le caratteristiche e le relazioni potrebbe quindi aiutarci a comprendere meglio la risposta immunitaria e a sviluppare strategie terapeutiche sempre più selettive».
Dalla carta d’identità all’albero genealogico: le Treg CCR8+ e la loro origine
Le Treg sono state al centro di importanti scoperte sulla tolleranza immunitaria, un ambito di ricerca riconosciuto anche con il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina 2025, assegnato a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi per le loro scoperte sulla tolleranza immunitaria periferica. Oggi, una delle sfide è comprendere meglio come queste cellule si differenzino e si adattino nei diversi contesti, incluso quello tumorale.
Tra le diverse popolazioni di Treg individuate, le CCR8+ effettrici hanno attirato in particolare l’attenzione dei ricercatori per il loro elevato stato di attivazione e per le loro proprietà immunosoppressive. Ma come si originano queste cellule e quale rapporto hanno con le altre Treg presenti nel tumore? È questa la domanda che ha guidato la parte successiva dello studio.
Per ricostruire le possibili relazioni tra le diverse popolazioni cellulari, i ricercatori hanno analizzato il recettore delle cellule T (TCR) a livello della singola cellula. Studiando il TCR come una sorta di “cognome molecolare”, i ricercatori hanno potuto riconoscere le cellule appartenenti allo stesso clone e ricostruirne le relazioni. È così emerso che le Treg CCR8+ non derivano semplicemente dalle altre Treg presenti nel tumore: la loro storia sembra più complessa. Le Treg CCR8+ sono in stretta relazione con le cellule dei linfonodi che drenano il tumore, un sito molto comune di metastasi tumorale.
Il possibile bersaglio terapeutico per il translational trial
La caratterizzazione delle Treg CCR8+ presenta anche una rilevanza traslazionale. Individuare caratteristiche specifiche delle Treg associate al tumore potrebbe infatti permettere di sviluppare strategie capaci di intervenire selettivamente su queste cellule, evitando di colpire indiscriminatamente le Treg presenti nei tessuti sani.
In questo contesto, CCR8 rappresenta un valido bersaglio terapeutico. L’ipotesi è che ridurre questa componente immunosoppressiva del microambiente tumorale possa favorire la risposta immunitaria contro il tumore. È su questa premessa che nasce una nuova sperimentazione traslazionale condotta in Humanitas, con l’obiettivo di tradurre queste evidenze biologiche in una possibile nuova strategia terapeutica.
«Il trial – spiega il prof. Matteo Simonelli, che lo coordinerà – prevede l’impiego di un anticorpo monoclonale anti-CCR8 innovativo e ancora in fase di sperimentazione, in combinazione con l’immunoterapia standard, nei pazienti con tumori solidi avanzati. La sperimentazione, che sarà sostenuta in parte da Fondazione Humanitas per la Ricerca, avrà come obbiettivo principale la ricerca di biomarcatori di risposta e di meccanismi di resistenza alla terapia».
Sui campioni raccolti dai pazienti saranno condotte analisi molecolari approfondite, con l’obiettivo di comprendere come il trattamento modifichi il microambiente tumorale e di individuare caratteristiche biologiche associate alla risposta.
Il passaggio dalla caratterizzazione delle cellule in laboratorio alla valutazione di una strategia terapeutica nei pazienti rappresenta un esempio concreto di Ricerca traslazionale: dalla comprensione dei meccanismi che regolano il microambiente tumorale alla possibilità di trasformare queste conoscenze in nuove strategie di cura.
Nel complesso, lo studio aggiunge un nuovo tassello alla comprensione dell’eterogeneità delle Treg nel cancro e delle loro relazioni con le altre popolazioni di cellule T. I risultati delineano un quadro più complesso e dinamico delle cellule regolatorie presenti nel tumore e rafforzano l’interesse per strategie di immunoterapia sempre più mirate.